连续流动化学在优化药物合成工艺中的应用
更新时间：2024-01-11 | 点击率：347
连续流动化学作为一种新的药物合成工艺开发技术，在过去的数年里取得了快速的发展，在药品合成加工工艺提升中的使用也愈来愈多。下列是连续流动化学技术提升药品合成全过程的案例。
01 依洛尼塞合成
依洛尼塞被纳入世卫组织基本药物目录，用以非洲昏睡病症的第二阶段医治，也可用以治疗艾滋病造成的肺炎。现阶段，它的首要功能是医治女士多毛症。以前报道的合成线路应用了氢、氨和二氟一氯甲烷等气体成分，因而在合成全过程中具有较大的安全风险和空气污染。尤其是，二氟一氯甲烷将对大气层导致不可避免的危害，依据《蒙特利尔协议》逐渐被遗弃禁止。目前，用于制备依洛尼塞的多环节的连续流动化学技术方案如下：可以用三氟甲烷取代提供二氟甲基。根据改进压力条件进行操纵，避免氟化物的流动速度起伏，将三氟甲烷气体的使用量从3.00当量降低到1.05当量。耗时从23 h减少到23 min，转换率贴近99%，产出率从37%提升到86%，实现24 mmol/h产能，大幅度降低了生产过程中的安全风险并极大提升了药物质量。
02 环丙沙星合成
环丙沙星是氟喹诺酮类的广谱抗菌剂，可用以医治多种多样细菌性感染，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有活性。合成环丙沙星连续流动化学过程的总停留的时间仅有9 min。反应器部件由5个PFA线圈构成，用管路将线圈连接在一起。通过乙酰化反应中清除了关键副产物二甲胺，在所有合成全过程中不用分离出来化工中间体。根据仔细确定反应标准，6步操作只需有一个线上后处理工艺流程，总产率可以达到60%，获得高纯度的环丙沙星，这也是对模块化设计流动合成的填补。
03 伊马替尼合成
伊马替尼是一种用于治疗癌症的药物，主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)。伊马替尼可以抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，这也是费城染色体在CML中的构成型出现异常遗传基因物质，可以阻隔Bcr-Abl阳性细胞系和费城染色体呈阳性CML中新鲜白血病细胞分化，诱发细胞坏死。合成伊马替尼的多级别连续流动全过程总停留时间为34 min，一共有3个反应器元器件用连接管连接在一起，在2-MeTHF/H2O双相系统中开始反应，最终离线提纯后获得IMATINIB，总产值率是56%。该方式的特性是应用N，N-二甲基辛酰胺(DMO)作为双相系统的有机化学协助溶剂，应用双相系统可以处理C-N交叉式协同反应历程中产生的无机副产物沉积问题。这条线路与之前的连续流动线路对比，正中间不用互换溶剂。
04 拉唑类药物合成
拉唑类药物是质子泵抑制剂，主要运用于消化性溃疡等疾病的治疗。利用连续流动化学法合成以苯并咪唑为关键的一系列唑类药物(如兰索拉唑、雷贝拉唑等)。与间歇性合成对比，流动化学给制造和解决提供了较大的改进，大大地减少了机器设备尺寸和能耗，提升了反应速度，减少了杂质残渣的转化生成，提升了生产量，变成了低成本、可持续性的技术方法。
连续流动已经逐渐发展壮大变成新技术广泛应用，这种新型化学技术可用以各种类型的有机反应，在合成药品和天然产物的合成里都有运用。
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