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清华大学 | 微反应器中连续还原胺化反应的研究进展

更新时间:2024-03-05  |  点击率:210
  文章信息  
 
微反应器中连续还原胺化反应的研究进展
 
张家昊,李盈盈,徐彦琳,尹佳滨,张吉松
 
  清华大学化学工程系,化学工程联合国家重点实验室,北京100084
 
  引用本文
 
  张家昊, 李盈盈, 徐彦琳, 等. 微反应器中连续还原胺化反应的研究进展[J]. 化工进展, 2024, 43(1): 186-197.
 
  DOI:10.16085/j.issn.1000-6613.2023-1479

 

 
  摘要
 
  还原胺化反应是一种把醛(酮)转化为胺类物质的有效方法。还原胺化反应路径复杂,影响因素众多,合适的反应条件能够提升反应效率和选择性。本文总结了还原胺化反应常见的催化体系及催化剂、溶剂、温度、底物性质以及氨/水/酸的加入对反应的影响。基于这些影响因素,进一步介绍了连续微反应器技术在还原胺化过程中的应用,总结了以伯胺/仲胺/叔胺为目标产物的连续还原胺化过程、以硝基化合物为原料的连续还原胺化过程、酶催化及无催化剂的连续还原胺化过程。微反应器中的温度控制、传质强化和停留时间分布能进一步实现反应强化和选择性提升。基于微反应器的连续还原胺化技术及该技术与新型催化材料的结合有望在胺类物质的生产领域扮演越来越重要的角色。
 
  胺类作为一种十分重要的化学物质,是合成染料、表面活性剂、气体净化剂、药物、生物分子、农用化学品和聚合物等产品的关键前体和中间产物,在化学、生物学、医学、能源、材料和环境等不同的科学领域都有着广泛应用。值得注意的是,胺官能团存在于大多数药物和生物分子中,是构成生命分子的重要组成部分,随着制药等领域的蓬勃发展,高效合成胺类物质的方法学引起研究者的广泛关注。胺的传统生产方法有很多种,如腈基加氢、硝基加氢、卤化物的直接胺化等。还原胺化反应是一种把醛(酮)直接转化为胺类物质的有效方法,其反应过程通常是醛/酮和氨(胺类物质)通过缩合反应生成亚胺(席夫碱),随后与还原性物质接触,亚胺的碳氮双键被还原生成胺类化合物。当分子氢作为还原剂时,该反应只有水为理论副产物,原子利用效率高,反应绿色环保。此外,该反应还具有原料简单易得、反应条件温和、反应底物范围丰富等优点,具有优异的工业应用前景。但是由于还原胺化反应路径较为复杂,反应过程中常伴随多种副反应。以较为常见的一类使用氨气和氢气为原料的还原胺化反应为例(图1),在该过程中醛(酮)可能发生还原反应生成附加价值较低的醇类物质,而亚胺作为不稳定的中间产物,也很容易和醛(酮)继续反应生成更高一级的胺类物质或多聚体,造成目标产物的选择性降低。由于反应机理复杂,影响因素众多,通过还原胺化反应实现高选择性的胺类物质规模化生产十分具有挑战性。

图1 使用氨气和氢气为原料的还原胺化反应网络示意图

 
  传统还原胺化反应通常在间歇反应釜中进行,较差的传质传热效果使得反应往往需要高温高压条件,且需要较长的反应时间(数小时甚至数十小时),这不仅降低了生产效率,而且带来了安全隐患。此外,难以精确控制反应条件和复杂的反应网络使得还原胺化反应选择性进一步降低。连续微反应器技术的发展给还原胺化反应带来了新的思路。与传统釜式反应器相比,微反应器具有更高的比表面积(104~106数量级),且其流动和分散尺度比传统反应器要小1~2个数量级,这些特征使得微反应器具有十分优异的传质和传热效率,能够有效减少反应时间,提升反应效率,降低压力和温度,并进一步带来本质安全性的提升。微反应器具有的体积小、效率高的优点使得易燃易爆的反应物滞存体积极小,工艺具有更好的本质安全性。此外,微反应器内流动更接近理想状态下的平推流,能够更精确地控制反应时间,不仅能抑制过度还原等副反应的发生,还为动力学的研究提供了一个理想平台。目前连续均相还原胺化反应通常在微型管式反应器(柱塞流反应器)中进行,而非均相还原胺化反应往往在微填充床反应器中进行,壁载式反应器也有应用。本文作者课题组曾对上述类型反应器的主要特征和优缺点进行过总结,因此本文不再详述。此外,有研究者利用3D打印技术设计了微反应器内部的静态混合层(图2),实现了对微反应器内几何结构的精确控制,从而有效控制内部流场,减少流量控制不均和压降问题。该类反应器应用于还原胺化反应时展现出很高的反应效率和反应选择性。

图2 利用3D打印技术设计的微反应器内静态混合层

 
  本文针对微反应器中连续还原胺化反应的研究进展进行了总结,首先分析了还原胺化过程中常见的催化剂及关键影响因素。在此基础上,进一步总结了不同类型的连续还原胺化反应和微反应器技术在此过程中的应用现状,最后对此技术的未来发展进行了展望。
 
    1   还原胺化反应主要影响因素
 
  由于还原胺化反应是一类较为特殊和复杂的反应体系,因此在介绍微反应器中连续还原胺化反应前,首先对该反应的普遍方法和一般规律进行归纳总结,以便读者对该类反应有一个较为明确的了解。在本节中所述的规律和例子并非全是基于微反应器系统得出,但是在实践过程中这些信息具有通用性,可以加深对还原胺化反应的理解,对于微反应系统下的反应参数确定和条件优化工作也具有指导意义。
 
    1.1    催化剂对反应的影响
 
  催化剂对于还原胺化反应的速率及产物分布往往具有决定性的影响,催化剂载体和活性金属都有可能影响反应结果。催化剂载体往往会影响比表面积、孔容、酸度、金属分散度、产物和反应物的扩散等过程。对于多数反应体系,载体对反应活性影响较大,但对反应选择性影响较小。但在一些特殊体系的研究中,催化剂载体类型及载体与活性金属的相互作用也会对反应选择性产生明显影响。
 
  对于多数反应体系,当活性金属种类不同时,无论是整体反应活性还是最终产物分布,都会有很大的差别,这可能是由于不同金属与反应中间产物(一级亚胺和二级亚胺)具有不同的相互作用。近年来,贵金属Ru、Rh在伯胺的选择性合成中使用较广。由于贵金属价格昂贵,非贵金属Ni、Co和Fe也逐渐被开发用于伯胺合成。仲胺和叔胺的选择性合成多使用Pd、Pt、Au等催化剂。一些在伯胺合成中表现较好的金属如Ru、Rh、Ni、Co等也有用于仲胺合成的报道,此外,Cu催化剂也曾应用于该类反应中。值得一提的是,多数仲胺和叔胺合成是通过醛(酮)与胺的反应实现的,但Pd、Pt金属催化剂还可以用于氨和醛(酮)一步法直接生成仲胺。在此过程中,一个氨分子需要同两个醛(酮)分子结合来生成对应仲胺,反应机理较为复杂,实现高选择性较为困难。针对上文中提到的高选择性还原胺化反应体系进行了简要总结,相关内容见表1。
 
表1 常见还原胺化反应中用于高选择性胺类物质合成的案例
 

 

 

 
  除金属催化剂外,也有学者开发过酶催化剂或使用还原性盐等无催化剂的还原胺化过程,在本文2.2.2节有关于此类反应的总结与讨论。
 
    1.2    溶剂的影响
 
  溶剂也是还原胺化反应的重要影响因素,溶剂-催化剂的相互作用可能会影响反应物或中间产物的吸附,进而影响反应活性和选择性。Song等曾探究环己酮还原胺化反应过程的溶剂效应,根据在不同溶剂体系下的表观反应动力学结果,发现在非质子极性类溶剂中,溶剂分子和催化剂相互作用较强导致活性位点减少,双键加氢的速率被限制,亚胺成为主要产物。而在质子和非质子非极性溶剂中,溶剂分子和催化剂的相互作用较弱,加氢速率不会被抑制,决定产物分布的主要步骤是亚胺和二级亚胺的生成,由于质子溶剂能促进氨/亚胺和酮的反应,因此这类溶剂中伯胺的选择性往往更高。
 
    1.3    温度的影响
 
  温度也是影响还原胺化反应的重要因素,但温度的影响趋势会随反应体系发生明显变化。在以苯甲醛为底物的还原胺化反应研究中,发现温度主要影响二级亚胺向伯胺转化过程,高温下中间产物二级亚胺选择性明显降低且伯胺选择性升高,当二级亚胺完全转化后,温度不再对反应选择性有明显影响[图3(a)]。但是在以糠醛作为还原胺化反应产物时,Dong等发现温度与伯胺的收率存在火山形曲线关系,即低温下反应未能完全进行,而高温容易发生过度加氢等副产物,造成伯胺选择性下降[图3(b)]。同时,不同催化剂和溶剂体系也可能对应不同的温度影响,如前文提到的PtMo纳米线催化体系中,间二甲苯溶剂中温度升高(40~80℃)更有利于二级亚胺向仲胺的转化,而同一模板反应在以异丙醇为溶剂的Pd催化体系下,室温下二级亚胺已经完全反应,但是苯甲醇的选择性较高,需进一步降低温度,才能提高仲胺的选择性。总体来看,温度对于催化剂活性有直接影响,不同还原胺化反应体系下对催化剂的活性要求不同,因此温度的影响需结合具体反应体系来进一步分析优化。值得一提的是,由于温度对反应影响的复杂性,更凸显了精确温度控制的必要。因为加氢过程伴随着放热,对于存在最佳温度范围的还原胺化体系,微反应器的应用将进一步提升反应效果。

图3 以苯甲醛及糠醛为底物的还原胺化反应温度影响

 
    1.4    氨加入的影响
 
  对于以伯胺为目标产物的反应,氨醛比对选择性有着十分重要的影响,氨浓度的增加有利于伯胺选择性的提高。根据图1所示的反应机理,二级亚胺的形成伴随着脱氨反应,因此过量的氨可能会抑制二级亚胺的形成,进而使得其对应加氢副产物选择性降低。此外,氨也有其他作用机理,Luo等通过DFT模拟计算发现当催化剂表面有氨吸附时,二级亚胺更难吸附在催化剂表面(吸附能增加甚至变为正值),且随着氨浓度的增加一级亚胺和二级亚胺的吸附能差距不断增大,这意味着对于一级亚胺吸附占据优势的体系,氨吸附会进一步增强其选择性吸附,从而导致伯胺选择性上升。Heinen等则发现,在苯甲醛还原胺化过程中,反应的最终产物伯胺/仲胺都是由二级亚胺转化而来的。以二级亚胺作为起始物研究加氢反应,随着氨的加入量增加,仲胺的初始生成速率保持不变,但平均速率逐渐降低,因此研究者们认为二级亚胺会和氨反应生成某一中间产物,相比二级亚胺该物质更易吸附在催化剂表面并和氢气反应生成伯胺。基于动力学模型,可以更准确地分析氨加入的影响。催化过程中两个主要步骤为亚胺加氢步骤和二级亚胺与氨的加成步骤。亚胺加氢步骤中,氢气的反应级数为零级,而二级亚胺和氨的加成步骤中,氨的反应级数为一级。因此两步骤的相对快慢直接由氨的浓度决定。针对该模型可进一步分析氨浓度和反应时间的关系。
 
    1.5    酸加入的影响
 
  酸的加入对于还原胺化反应也有明显影响。如前所述,还原胺化反应第一步为醛(酮)和氨(胺)的亲核加成过程,酸的引入可以促进羰基的质子化,加快醛(酮)与胺的反应速率。当该步骤为整体反应的决速步骤时,研究者往往会通过添加酸或者在催化剂上引入酸性位点来增加反应速率。如Vidal等研究发现在Pt/TiO2催化还原胺化成环反应过程中,速率控制步骤为亚胺中间体的形成步骤,而Pt金属上解离的氢在TiO2载体上溢出会产生质子酸性位点,从而有效催化这一过程,提升整体反应速率。相同地,当甲酸或甲酸铵添加到该类体系中,反应往往也会有较好的效果。Christie等曾报道,当乙酸与反应物以1∶1的比例加入时,还原胺化反应的醇产率降低9%,而对应胺产物增加8%。这是由于乙酸加速了缩合反应步骤,因此醛的直接加氢产物变少,而亚胺加氢产物生成变多。但是不同的反应体系所需的酸性是不一致的,因此很难开展定量分析,如在Huang等的研究体系中,乙酸的酸性不足以催化缩合过程,需要使用酸性更强的三氟乙酸。此外,一锅法硝基化合物加氢与还原胺化反应工艺中,亚胺形成过程往往也是速率控制步骤,因此研究者们会通过引入酸性位点来促进该类过程的发生。
 
  除影响亚胺形成过程,加氢过程也会受酸的影响,如酸性条件可以质子化伯胺,阻止其后续与醛(酮)的反应,从而进一步提升反应选择性。催化剂的酸性位点可能会调节中间产物在催化剂表面的浓度,进而对反应速率和选择性产生影响。亦有报道表明催化剂表面的酸性位点和氮原子的相互作用能够活化亚胺等中间产物,增加加氢/氢解步骤的反应速率,使得反应能在更低的温度下完成。酸性位点效应还可以和金属/载体的相互作用相协同,进一步增加反应活性和选择性。值得一提的是,虽然酸性物质或酸性位点的引入对还原胺化反应有促进效果,但其强度和浓度需要根据不同反应体系进行调整,否则有可能给反应带来负面影响。如醛和醇类溶剂的缩醛反应也是一个典型的酸催化反应,该反应会造成反应选择性降低,亦有研究者发现过强的酸性位点导致胺类物质的强吸附,引发了催化剂失活问题。
 
    1.6    水的影响
 
  水对还原胺化反应的影响较为复杂,在不同体系和不同加入量下,水的影响结果是完全不同的。水最为直接的影响在缩合反应步骤,由于亚胺在水中很容易水解,因此水的加入往往会使得反应难以发生。如Nuzhdin等发现当甲醇含水质量分数从0.02%增加到0.10%时,亚胺产率降低了4%;在环己酮还原胺化反应中,Song等曾发现当水作为溶剂时,还原胺化反应基本难以发生;Santoro等在研究对甲氧基苯乙酮与苯胺的还原胺化反应时,也曾发现水的加入会促进水解反应的发生。此外,有些还原剂在水中是不稳定的,因此一些工艺流程中会使用分子筛来去除反应本身产生的水。但是一些反应体系中加入水可能会带来正面影响,如Le等研究发现,在2,5-二甲酰基呋喃的还原胺化过程中,水的加入能大大增加目标产物的产率。研究者认为这是由于适当水的存在抑制了二级亚胺生成等副反应,导致伯胺收率的上升,亦有研究者曾提出水的加入能抑制胺类物质对催化剂的毒化作用,从而延长催化剂寿命,Enthaler也曾报道过反应体系中除水剂的加入使得催化剂快速失活的现象。此外,在使用甲酸铵作为反应物的一类还原胺化反应中,水的加入能促进甲酸铵中H和N元素的释放,从而增加整体反应速率。
 
    1.7    温度、反应物性质对还原胺化过程缩合步骤的影响
 
  缩合步骤有时为整体反应的速率控制步骤,因此会对反应时间产生影响。此外,该步骤还可以进一步影响反应选择性。对于多数反应体系,该步骤速率快、转化率高时,醛(酮)更易转化为亚胺,从而避免了直接加氢生成醇的副反应,有利于反应选择性的提升。但有些特殊亚胺会自聚合成难还原化合物,此时反应选择性反而会降低。在前文中曾总结过溶剂、酸性物质及水对亚胺形成的影响,此外,反应温度及反应物本身的性质也会通过影响缩合步骤来影响还原胺化反应效果。
 
  Nuzhdin等发现,当苯甲醛与苯胺的缩合反应温度从25℃增加到60℃时,亚胺产物产率从94%降低到89%,考虑到升温会导致反应速率增加,高温下亚胺含量的降低应和热力学有关,即该缩合反应过程为放热过程。Blanden等关于缩合反应平衡的研究也支持这一结论。但也有一些研究者提出过相反的结论,发现有些底物对应的缩合反应过程是吸热的。
 
  反应物本身性质对亚胺的形成也有很明显的影响。如当苯胺的邻位带有取代基时,其与苯甲醛的缩合反应速率明显降低,这可能是空间位阻导致的,该效应同样可以用来解释酮相较醛类物质往往更难发生还原胺化反应。此外,含有烷烃取代基的亚胺可能不稳定,因此脂肪胺的缩合反应效果往往不如芳香胺。电子效应也会对反应产生影响,总体来看对羰基的吸电子效应和对胺基的供电子效应有利于反应的发生。如当供电子基存在于苯胺的对位和间位上时,胺的亲核性会变强,更易与醛发生反应。反之,卤素取代基的吸电子效应会降低对应胺的亲核性,不利于反应发生。
 
    2   微反应器中连续还原胺化反应
 
    2.1    金属催化剂催化的还原胺化反应
 
  2.1.1 以仲胺/叔胺为目标产物的还原胺化反应
 
  仲胺/叔胺是十分常见的两类具有复杂结构的胺类物质,被广泛应用于染料、医药、农药等领域,其通式分别为R2NH和R3N,表示氨分子中有两/三个氢原子被烃基取代。如前所述,该过程一般以伯胺和仲胺为原料,其相应连续还原胺化反应已经有了较为成熟的研究和应用。
 
  Nuzhdin等曾基于贵金属及非贵金属基催化剂研究过不同类型的醛类和胺类化合物的两步法还原胺化反应,该过程由缩合步骤及连续还原步骤组成(图4)。首先,基于Cu-Al水滑石催化剂研究了芳香醛、呋喃醛的还原胺化反应,结果表明该催化剂十分适用于上述反应体系,能实现高选择性的胺类物质合成(最高至99%)。Cu-Al水滑石体系虽然能提供较高的收率,但是其反应温度和压力较高(80~100℃,1~2MPa),研究者们进一步开发了贵金属催化剂反应体系,Pt类催化剂(Pt/Al2O3及Pt/C)可以在十分温和的条件下催化该类反应(25~55℃,0.5MPa),且收率最高可达99%。Laroche等通过应用连续流动技术,使得反应物在特定时间内完成反应后自动与催化剂分离,从而抑制各类过度加氢反应。因此,基于商业Pt/C催化剂的连续还原胺化过程展现出很好的适用性和官能团耐受性。在所测试的34种底物中,有31种底物对应的胺收率超过90%,且具有卤素、腈基、吡啶等基团的化合物在反应时官能团基本不会被破坏。同样基于Pt/C催化剂,Gao等曾报道过具有更复杂结构底物的还原胺化反应。如图5所示,在微填充床反应器中,1,6-己二胺(HMDA)与2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮(TAA)发生连续反应,一个HMDA分子同时与两个TAA发生反应,生成含有两个胺基的对称结构产物N,N'-双(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,6己二胺(DTMPA)。连续条件下,最终目标产物收率可达97%,由于微反应器对传质过程的强化,反应在低压下即可快速发生,系统压力和反应时间相比釜式反应器得到显著降低(从4MPa降低到2MPa,从2h降低到12min)。

图4 两步法仲胺合成路线示意图
(1bar=0.1MPa)

 

图5 DTMPA合成路线

 
  Polidoro等曾针对生物质衍生物糠醛和糠胺的还原胺化进行研究,利用甲壳素制备了N掺杂的碳载体,负载在该材料上的钯纳米粒子分散均匀,催化活性和稳定性显著提高,胺类物质的选择性优于商用Pd/C催化剂(由58%提升至86%)。通过在连续流动条件下进行反应参数的优化,最终在室温下(25℃)实现了89%的目标仲胺产率。Chieffi等则尝试使用FeNi催化剂来催化糠醛及羟甲基糠醛与复杂胺类物质的还原胺化反应,最高收率可达90%。此外,以生物质衍生物(如乙酰丙酸、乙酰丙酸乙酯)作为反应底物,通过还原胺化及分子内酰胺化反应可以形成具有多元环结构的仲胺或叔胺(图6),该类还原胺化成环反应近年来也颇受关注。如上述FeNi催化剂用于此类反应时可以提供较为满意的收率(91%)。Wang等制备了SiO2负载的磷化镍催化剂,用于乙酰丙酸酯和伯胺的还原胺化成环反应。在填充床反应器中,己胺和乙酰丙酸酯的反应可以取得相当高的目标产物收率(94%)。在接下来的研究中,研究者们进一步探究了催化剂的前体溶液,反应温度及载体对该反应性能的影响。最终目标产物收率进一步升高到98%。贵金属催化剂也曾用于连续还原胺化成环反应,如前文曾提及的Pt/TiO2催化剂应用于该类反应时展现了很好的反应活性和反应选择性,其连续反应流程条件十分温和,且可以在无溶剂下发生反应。

图6 生物质衍生物的成环还原胺化反应示意图

 
  2.1.2 以伯胺为目标产物的还原胺化反应
 
  以伯胺为目标产物的还原胺化反应往往使用氨为氮源,相比于二级亚胺,醛(酮)化合物与氨的加成产物一级亚胺往往十分活泼,极易与原料或自身发生反应,造成最终目标产物的选择性下降。此外,伯胺本身较为活泼的化学性质也使得其选择性制备十分困难。
 
  Falus等对微反应器内酮连续还原胺化的工艺过程进行过初步探索。研究者们选择甲酸氨作为反应物,同时为反应提供氢源和氮源,并选择了Pd/C催化该反应(图7)。初期实验在釜式反应器进行,实验结果表明Pd/C催化剂对脂肪族和脂环族酮有着更突出的催化效果。随后,Pd/C催化剂成功应用于连续反应系统,与间歇操作方式相比,微反应器中的连续还原胺化反应能在更短的时间内提供相同甚至更高伯胺收率。但是高负载量的贵金属催化剂(10% Pd/C)使得反应的催化剂成本较高,而甲酸铵作为反应物易产生废液且过程会有二氧化碳产生。

图7 Falus等设计的酮类物质还原胺化反应流程

 
  近年来,非贵金属催化剂在伯胺合成领域有了较为广泛的应用,Li等基于非贵金属镍成功实现了生物质衍生物转化为伯胺的还原胺化过程。研究者们发现Co金属的引入能够进一步提升催化剂活性,且催化剂零价态镍钴金属的总含量与反应活性存在密切联系。随后,研究者利用微填充床反应器来快速合成伯胺,更精确的反应时间控制能够在一定程度上避免过度加氢反应及产物伯胺进一步反应生成二级、三级胺的过程。最终,在微填充床反应器中成功实现了82%的伯胺收率。但在长周期实验中,研究者们观察到零价Co的不断减少,并最终导致了催化活性降低。
 
  本文作者课题组基于微填充床反应器设计了伯胺的高选择性连续合成工艺,并成功使用非贵金属Ni/SiO2催化剂实现了温和条件下的还原胺化反应(图8)。其中苯甲醛还原胺化反应作为模板反应,在70℃、1MPa的反应条件下,目标产物苯甲胺收率达到99%,且停留时间仅为3.5min,该反应系统可以稳定运行200h,没有观察到催化活性的减弱。该工艺流程进行了底物拓展,结果证明一系列醛、酮类化合物以及生物质衍生物糠醛都能成功反应并得到令人满意的收率(90%~99%)。此外,基于此连续系统和贵金属Pt/SiO2催化剂,还实现了以氨为氮源直接合成二级胺的反应。同样以苯甲醛为模板反应物,在30℃、2MPa的反应条件下,目标产物二苄胺收率达到95%,且停留时间仅为3.5min,并进一步建立了相关的反应动力学模型。对比釜式反应器中贵金属催化二级胺形成的动力学模型,连续模型的控制步骤反应速率常数(以单位贵金属质量为基准)相比间歇过程提高了4倍以上,充分体现了微反应器对传质的强化效果。

图8 用于高选择性伯胺合成的连续还原胺化工艺

 
  2.1.3 以硝基化合物为原料的还原胺化反应
 
  使用硝基化合物作为还原胺化反应底物可进一步降低原料成本,硝基化合物在催化剂表面首先发生加氢反应生成胺类物质,随后原位和醛(酮)发生还原胺化反应生成对应的仲胺/叔胺(图9)。该反应的亚胺形成步骤往往是速率控制步骤,而应用连续微反应器技术可以保证还原后的胺基和醛(酮)快速混合发生反应,从而抑制醛(酮)加氢过程,提升反应效率和胺类物质选择性。釜式反应器中的同类型研究往往需要很长反应时间或采用具有不同反应条件的多个步骤才能实现仲胺合成,而微反应器中的流动合成方案在一步反应中就可同时完成多个过程,且停留时间很短,反应效率很高。

图9 硝基化合物的还原胺化反应

 
  Nuzhdin等曾基于微填充床反应器对该类工艺流程进行广泛研究,通过应用Au/Al2O3和Ag/ Al2O3催化剂,研究者们设计了芳香族和脂肪族醛与硝基芳烃的连续还原胺化工艺流程,硝基苯和对硝基苯能够顺利与多种醛类物质发生反应并提供令人满意的收率(多数案例80%~99%)。此外,研究者们进一步发现Au/Al2O3催化体系可以实现对硝基和亚胺的选择性加氢而不破坏碳碳双键,因此该催化工艺可成功应用于不饱和仲胺的选择性合成。研究者还开发了非贵金属Cu/Al2O3催化剂用于硝基化合物还原胺化反应,该催化剂对于硝基芳烃和脂肪醛的还原胺化反应十分有效。尽管相比Au/Al2O3催化剂,Cu/Al2O3体系的反应温度往往较高,且时空收率仅为贵金属体系的1/3~1/4,但该研究为连续流系统中应用非贵金属催化该类反应提供了很好的思路。
 
    2.2    非金属催化剂催化的还原胺化反应
 
  2.2.1 酶催化还原胺化反应
 
  除金属催化剂外,生物酶也可用于催化还原胺化反应,相比传统催化体系,酶催化反应更为绿色环保,且在手性胺的选择性合成上具有明显优势。Mangas-Sanchez等基于耐热真菌还原氨酶开发了具有广阔适用性的手性胺合成体系。在该研究中,连续化合成工艺的应用使得整体催化效率进一步提高,酶催化频率(TN)可达到14000,相应产物的时空收率可达到8.1g/(L·h)。Croci等结合3D打印技术,制备了包埋酶催化剂的琼脂水凝胶微反应模块,提升了反应效率和固定化酶系统的稳定性。将该模块用于苯甲醛的还原胺化反应可以得到近100%的伯胺收率,且长周期数据表明单位催化剂的苯甲胺合成量较传统间歇工艺提升了3.5倍。
 
  2.2.2 无催化剂的还原胺化反应
 
  一些还原性盐或有机酸也可用于还原胺化反应,此时,反应不需要额外催化剂和外界氢源。该类型反应往往为均相反应,突出特点是反应条件十分温和,催化效率很高,但后续分离过程较为困难,相应的工艺成本也会增加。Kim等提出过使用硼烷氨作为氢源的硝基化合物还原胺化方法,相比2.1.3节所述流程,该方法反应条件十分温和(室温,0.28MPa),且停留时间很短(小于1min)。Gilmore等报道了一种特殊的NaBH4柱填料用于连续还原胺化反应,该系统有着广泛的底物适用性,芳香醛、芳香酮、杂环醛、杂环酮、伯胺、仲胺及磺酰胺等都能转化为对应产物,且收率和纯度都很高。此外,Ma等曾使用甲酸作为反应物参与连续还原胺化成环反应,相比于传统间歇釜式工艺,该过程可以避免催化剂、添加剂及高沸点溶剂的使用。Wu等则进一步将反应底物拓展到拥有更长链状结构和更为复杂官能团的物质上,并成功合成了具有7元环结构的酰胺化合物(图10),且只需使用水作为反应溶剂。

图10 无催化剂无添加剂的酮酸还原胺化成环反应

 
    3   结语与展望
 
  连续微反应器技术给还原胺化反应带来了新的思路和解决问题的方案。由于有着高效的传热传质速率,微反应器体系能够实现温和条件下的胺类物质合成。该体系下反应时间往往很短,能够将几小时甚至几十小时的反应缩短在几分钟内进行,大大增加了生产效率。微型化和高效的生产过程带来了空间便利且减少了危险反应物的滞存体积,提升了生产过程的本质安全性。还原胺化反应有着复杂的反应网络和多种不同甚至相互冲突的影响因素,微反应器对反应条件控制更为精确,能够有效避免副反应的发生,带来更高的反应选择性。目前,研究者们基于微反应器系统开发了各种类型的还原胺化工艺流程,相比间歇合成模式展示出更大优势。基于微反应器的连续还原胺化技术有望在胺类物质的生产领域得到越来越广泛的应用。
 
  结合相关研究进展,还原胺化的工艺流程拓展及相应的催化材料的研发将是该领域未来的主要研究方向。从工艺流程来看,一些具有挑战性的连续化工艺流程研究较少,且结果也不太令人满意,如以酮类化合物为底物的还原胺化过程、以生物质衍生物为底物的连续伯胺合成研究、以氨为氮源一步法直接合成仲胺和叔胺的研究及无溶剂化的连续还原胺化过程等。此外,连续还原胺化过程的发展需要进一步与高效催化剂的研发相结合。目前,多种新型高效催化剂,如单原子催化剂、原子簇催化剂、水滑石类催化剂、纳米线催化剂及双金属催化剂等被开发用于还原胺化反应,与常规催化剂和市售催化剂相比,这些新型催化剂在还原胺化反应中有着更为出色的表现,但是这些性能测试往往在间歇釜中进行,较大的传质传热阻力还是在一定程度上限制了催化剂本身的性能发挥,因此基于高效新型催化剂和连续微反应系统的还原胺化过程十分值得期待。相信随着微反应器技术与催化技术的不断发展,微反应器中连续还原胺化过程将在胺类物质的生产领域扮演越来越重要的角色。
 
  作者简介
 
  第一作者:张家昊,博士研究生,研究方向为微填充床反应器内还原胺化。
 
  通信作者:张吉松,副教授,博士生导师,研究方向为微填充床反应器中的加氢/氧化反应、流动化学用于连续制药、基于微器件的在线表征和分析技术。

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