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案例 | 连续流动化学技术合成抗结核新药贝达喹啉,适合工业放大生产

更新时间:2023-11-15  |  点击率:338
  贝达喹啉(1),又名TMC207,化学名为(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲胺基-2-萘基-1-苯基-2-丁醇,是新型二芳基喹啉类抗结核药物。贝达喹啉分子结构中含有两个相邻的手性中心,共有四个立体化学异构体,其药用构型为(R,S)构型。
 
  临床经研究发现,贝达喹啉联合其他抗结核药物用药,能够达到更好的效果并且对患者几乎没有毒副作用。因此,贝达喹啉是一个具有开发和应用前景的抗结核药物,对其合成工艺研究具有重要的经济效益和社会效益。
 
    反应路线的选择和优化  
 
  由于贝达喹啉具有两个手性中心,而且这两个手性碳原子相邻且被多重取代,具有较大的空间位阻,因此合成难度较大。
 
  目前合成路线 1(见图 1)是工业化普遍采用的合成路线,应条件比较苛刻:
 
  ① 有机锂试剂在使用过程中放出大量的热,安全性较低;
 
  ② 该反应温度需要在- 78℃条件下进行,难以适用于工业化生产;
 
  ③ 反应时间较长,且反应过程会生成大量的杂质。
 
  因此,设计一条收率较高、操作简单、绿色环保,并适合于工业化生产的合成路线至关重要。

图 1 贝达喹啉的合成路线

 
  为了开发更好的药物合成工艺,越来越多的新技术应用其中,而连续流动生产作为目前工业生产中最火热的研究领域,已经广泛应用于众多药品的生产开发中。
 
  连续流动化学是指利用泵将物料连续不断地输入微反应器中发生化学反应的技术,依赖于连续流动化学的诸多优势,例如高效的传热效率与混合能力、高选择性与重现性、可在线分析和纯化、易于工业放大生产等,使其成为高效、清洁、节能、安全的化学生产方式,更符合绿色与可持续的发展目标。
 
  由于在中间体6和中间体9的反应过程中,需要使用金属试剂以及严格的低温无水无氧条件,收率、纯度和可扩展性不稳定,因此为了进一步增加该方法的工业适用性,借助连续流动化学技术,将该反应由批次间歇试验转为连续流动进行。
 
  基于连续流动化技术,在该反应过程中,对反应物的浓度、液体的流速以及反应的温度进行深入考察。
 
  首先根据间歇式反应时投料比进行考察,中间体6-碱-中间体9比例为1∶1.2∶1.2,由于反应物浓度过高,从而导致反应时放热剧烈产生大量杂质。随后将反应物浓度降为间歇式反应时浓度的0.1倍(中间体6为0.09mol·L-1、中间体9为0.108mol·L-1、二异丙基氨基锂为0.108mol·L-1),流速对反应结果的影响如表1所示。

表 1 反应流速对反应收率的影响

 
  在常规反应中,该反应需要在-78℃条件下进行,对能源消耗很大。基于连续流动化学高表面积、散热快的优势,为了提高反应温度、减少能源消耗及降低生产成本,以二异丙基氨基锂为碱,对该反应温度进行考察,结果见表2。反应流程如图2所示。

表 2 反应温度对反应收率的影响

 
  当反应温度由- 78℃升至- 45℃时,反应收率变化较小;随着反应温度的继续升高,反应收率随之降低;当反应温度为- 15℃时,收率仅为 10.6%。综上分析,最终确定反应的最佳温度为- 45℃,反应流程如图 2 所示。

 

图 2 利用连续流动化学合成化合物 10  

流动化学设备来自欧世盛(北京)科技有限公司
 
    结论  
 
  从实验室研究到工业化大生产,设计一条操作简单、收率较高、绿色环保、产品质量合格的药物合成工艺路线至关重要。本研究通过对文献报道的贝达喹啉的合成路线进行分析,将连续流动化学技术应用于贝达喹啉的合成过程中,提高了有机金属试剂二异丙基氨基锂使用的安全性,关健步骤的反应温度由原来-78℃提高到-45℃,该步反应时长由4.5h降为4min,工艺的生产效率极大提高,操作更简便,更适合工业放大生产,产品纯度高于99.4%,所有杂质都控制在0.1%以下,充分证明了该工艺的可行性。
 
 
  参考文献
 
 
  孙铁民等,利用连续流动化学技术合成抗结核新药贝达喹啉 .[J].中南药学,2022,11,2490-2494
 

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