【连续化微反应案例】合成盐酸维拉佐酮，公斤级纯度99.93%，总收率56.2%

更新时间：2023-06-30 | 点击率：422

　　盐酸维拉佐酮(商品名为Viibryd)，是由美国Trovis Pharmaceuticals LLC公司开发的一种具有双重作用的选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂，并于2011年1月被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗成年人中重度抑郁症。

　　其抗抑郁的作用机制尚未完全阐明，目前认为其可以高效地阻断5-HT再摄取位点，同时与去甲肾上腺素、多巴胺再摄取位点无高亲和力，与5-HT1A受体亲和力高，从而对抑郁症有一定的疗效。临床实验数据表明，其疗效明显优于安慰剂，耐受性好，不良反应小。

　　沈阳药科大学药物化学专业教授、博士研究生导师孙铁民用流动化学的方法研究其工艺，成功用于生产>2公斤盐酸维拉佐酮，纯度99.93%，总收率56.2%，相关研究内容已经发表在了期刊《Org. Process Res. Dev》上。

　　传统合成路线

　　盐酸维拉佐酮的传统合成方法大多合成步骤较长，或使用了不宜购买、保存或价格昂贵的试剂，杂质多且收率低，同时面临脱保护基后处理繁琐，环境温度要求苛刻等问题，不利于产业化大量制备，工业化较难。

图1：合成路线1

图2：合成路线2

图3：合成路线3

　　流动化学工艺改进创新

　　沈阳药科大学药物化学专业教授、博士研究生导师孙铁民用流动化学的方法研究其工艺，进行了改进创新，将反应温度从传统反应所需的-78℃提高到-25℃，实验收率达到90%，公斤级合成总收率达到60%左右，纯度99.93%。

图4：创新合成路线

创新工作1

表1：温度变化对收率的影响

创新工作2

图5：实验对比

　　理解反应机理对于流动化学至关重要。如图5，实验A收率仅有25%，实验B收率可达到85%。

图6：解决思路

　　替换羟基，这可以减少副反应,减少杂质，提高反应收率。

　　相较于反应釜反应，通过流动化学微反应技术合成盐酸维拉佐酮，进一步提高了关键中间体的质量和收率，使其更适于工业化生产。药物生产中的质量、纯度、成本问题得到很好兼顾。