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【连续化微反应案例】合成盐酸维拉佐酮,公斤级纯度99.93%,总收率56.2%

更新时间:2023-06-30  |  点击率:373
  盐酸维拉佐酮(商品名为Viibryd),是由美国Trovis Pharmaceuticals LLC公司开发的一种具有双重作用的选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂,并于2011年1月被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗成年人中重度抑郁症。
 
  其抗抑郁的作用机制尚未完全阐明,目前认为其可以高效地阻断5-HT再摄取位点,同时与去甲肾上腺素、多巴胺再摄取位点无高亲和力,与5-HT1A受体亲和力高,从而对抑郁症有一定的疗效。临床实验数据表明,其疗效明显优于安慰剂,耐受性好,不良反应小。
 
  沈阳药科大学药物化学专业教授、博士研究生导师孙铁民用流动化学的方法研究其工艺,成功用于生产>2公斤盐酸维拉佐酮,纯度99.93%,总收率56.2%,相关研究内容已经发表在了期刊《Org. Process Res. Dev》上。

 

 
  传统合成路线
 
  盐酸维拉佐酮的传统合成方法大多合成步骤较长,或使用了不宜购买、保存或价格昂贵的试剂,杂质多且收率低,同时面临脱保护基后处理繁琐,环境温度要求苛刻等问题,不利于产业化大量制备,工业化较难。

图1:合成路线1

图2:合成路线2

图3:合成路线3

 
  流动化学工艺改进创新
 
  沈阳药科大学药物化学专业教授、博士研究生导师孙铁民用流动化学的方法研究其工艺,进行了改进创新,将反应温度从传统反应所需的-78℃提高到-25℃,实验收率达到90%,公斤级合成总收率达到60%左右,纯度99.93%

图4:创新合成路线

 
创新工作1

 

表1:温度变化对收率的影响

 
创新工作2

图5:实验对比

 
  理解反应机理对于流动化学至关重要。如图5,实验A收率仅有25%,实验B收率可达到85%。

图6:解决思路

 
  替换羟基,这可以减少副反应,减少杂质,提高反应收率。

 

 
  相较于反应釜反应,通过流动化学微反应技术合成盐酸维拉佐酮,进一步提高了关键中间体的质量和收率,使其更适于工业化生产。药物生产中的质量、纯度、成本问题得到很好兼顾。

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